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▎药明康德骨子团队裁剪

免疫检察点抑遏剂现在也曾成为多种类型的轨范调治遴选。现在专家监管机构批准的免疫检察点抑遏剂主要针对两种不同类型的抑遏性信号通路：轨范性物化受体-1（PD-1）通路；细胞毒性T淋巴细胞有关抗原-4（CTLA-4）通路。

大宗临床征询收尾标明，PD-1/PD-L1单抗、CTLA-4单抗可区分阻断上述两条信号通路的活化，规复东说念主体免疫细胞对肿瘤细胞的袭击智力。不外放弃现在，临床上尚穷乏能同期阻断上述两种信号通路，且安全性可不雅的调治药物。

卡度尼利单抗（cadonilimab，以下简称“卡度尼利”）是一种可同期靶向PD-1和CTLA-4的“first-in-class”双特异性抗体。近日，《柳叶刀》（THE LANCET）子刊THE LANCET Oncology发表了一项对于卡度尼利的1b/2期征询（COMPASSION-03检察）恶果。

检察收尾标明，卡度尼利调治可为晚期（尤其是晚期宫颈癌）患者带来令东说念主饱读励的客不雅缓解率（ORR）和总生涯期（OS），且卡度尼利调治具有故意的安全性特征。总体而言，征询收尾扶植卡度尼利单药调治在晚期实体瘤患者中的临床应用，以及卡度尼利与其他疗法的鸠合调治探索。

截图泉源：THE LANCET Oncology

临床前征询收尾标明，卡度尼利的四价瞎想使其在肿瘤微环境中与PD-1和CTLA-4具有高度联结活性。此外，由于卡度尼利不与Fc受体联结，因此其潜在幸免了Fc受体介导的一些效应，这将有助于权贵缩短临床调治中双特异性抗体的毒性。既往一项在澳大利亚开展的1a/1b期征询收尾炫夸，在4 mg/kg或更高剂量的调治下，卡度尼利可为实体瘤患者带来可不雅的抗肿瘤疗效和故意的安全性。

值得一提的是，卡度尼利在2022年6月被中国国度药品监督解决局（NMPA）附条目批注上市，用于既往接受含铂化疗调治失败的复发或更动性调治，填补了专家肿瘤免疫调治双特异性抗体药物以及中国晚期宫颈癌免疫调治药物的空缺。

▲不同类型肿瘤的靶点抒发水讲理卡度尼利结构（图片泉源：参考贵府[2]）

多中心、怒放标签、1b/2期检察COMPASSION-03，旨在评估卡度尼利单药调治晚期实体瘤和鸠合化疗调治晚期不能切除或更动性胃或胃食管联结部（G/GEJ）腺癌的疗效与安全性。论文强调，COMPASSION-03检察是“首个”针对PD-1/CTLA-4双免疫检察点抑遏剂调治晚期实体瘤的多中心临床征询。

本次发表表示了240例接受卡度尼利单药调治的患者数据（其中，1b期征询在实体瘤患者中开展；2期征询在宫颈癌、食管鳞状细胞癌、肝细胞癌患者中开展）。

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COMPASSION-03检察在中国的30家病院开展，患者纳入轨范包括：年事≥18岁；组织学或细胞学确诊为不能切除的晚期实体瘤；至少一种系统性调治决策失败；好意思国东部肿瘤合营组（ECOG）体能景况评分为0或1分；预期寿命当先3个月；至少有一处可测量病灶。

在2期征询中，宫颈癌队伍患者的纳入轨范还包括：疾病复发性或更动性阶段接受过的系统性调治决策不当先两种；食管鳞状细胞癌和肝细胞癌队伍的患者，疾病晚期阶段接受过的系统性调治决策不当先一种；扫数患者既往均未接受过免疫检察点抑遏剂（包括PD-1单抗、PD-L1单抗和CTLA-4单抗）调治。

本征询中卡度尼利的调治剂量为：6 mg/kg（静脉输注，每2周一次）。此外，征询还在中国患者中评估了10 mg/kg（静脉输注，每2周一次）给药决策的安全性。COMPASSION-03检察1b期征询的主要绝顶是卡度尼利的安全性；2期征询的主要绝顶为ORR。

2019年1月18日至2021年1月8日历间，面前检察共入组240例患者（1b期83例；2期157例）。在1b期征询剂量递加（6 mg/kg、10 mg/kg剂量）时代，未有患者发生剂量规章性毒性。需要指出的是，1b期征询中的83例晚期实体瘤患者，其肿瘤类型涵盖胃癌、宫颈癌、肝癌、食管癌、结直肠癌，以及肾癌等。

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在2期（6 mg/kg剂量）征询中，111例女性患者入组宫颈癌队伍；17例男性和7例女性患者入组肝细胞癌队伍；15例男性和7例女性患者入组食管鳞状细胞癌队伍。

扫数240例患者均被纳入安全性分析。举座而言，240例患者中有67例（28%）患者申报了≥3级的调治有关不良事件（TRAE），其中最常见的是贫血（7例）、食欲减退（4例）、脂肪酶升高（4例）、体重下落（3例）、中性粒细胞计数下落（3例）和输注有关响应（2例）。调治有关严重不良事件的发生率为23%（54例），最常申报的调治有关严重不良事件为肝功能卓绝（4例）、免疫介导的心肌炎（3例）。

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1b期入组的扫数83例患者均可评估肿瘤缓解情况。在数据截止时，这部分患者的中位随访时辰为19.5个月，83例患者中有6例（7.2%）达到客不雅缓解。

2期征询中，宫颈癌队伍的111例患者中有99例（89%）可评估肿瘤缓解情况。在数据截止时，这部分患者的中位随访时辰为14.6个月，99例患者中有14例（14%）系数缓解、18例（18%）部分缓解。总体而言，这部分患者的ORR为32.3%、疾病领域率为51.5%、中位无阐发生涯期（PFS）为3.7个月、中位OS尚未达到、1年OS率约为59.9%、18个月OS率约为51.2%。

在63例PD-L1鸠合阳性评分（CPS）≥1的宫颈癌患者中，有11例（17%）系数缓解、16例（25%）部分缓解。总体而言，这部分患者的ORR为42.9%、中位PFS为5.8个月、1年PFS率为30.0%、中位OS未达到、1年OS率为66.8%。值得预防的是，征询东说念主员在PD-L1 CPS＜1的患者中也不雅察到病灶缓解，ORR为16.7%。

图片泉源：123RF

扫数22例食管鳞状细胞癌患者均可评估缓解情况。其中，4例（18%）患者达到部分缓解。中位随访17.9个月，举座而言患者的ORR为18.2%、中位PFS为3.5个月、中位OS为9.4个月。

扫数24例肝细胞癌患者均可评估肿瘤缓解情况。其中，4例（17%）患者达到部分缓解。中位随访19.6个月，举座而言患者的ORR为16.7%、中位PFS为3.7个月、中位OS尚未达到。

进一步的分析还标明，卡度尼利调治后不良事件的发生率未随药物炫夸珠平加多（如接管10 mg/kg的剂量）而加多。

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举座而言，面前这项1b/2期征询的分析收尾标明，卡度尼利在晚期实体瘤患者中具有可解决的安全性特征，而且具有令东说念主饱读励的抗肿瘤活性（尤其是在复发性或更动性宫颈癌患者中）。在本征询中，卡度尼利在宫颈癌患者的调治中炫夸出较高的ORR，并可为其他类型的实体瘤患者带来抓久的生涯获益。

值得预防的是，大多数卡度尼利TRAE均为1级或2级，且征询调治时代未不雅察到患者发生非预期不良事件。由于卡度尼利在保抓抗肿瘤活性的同期又炫夸出故意的安全性特征，因此，现在卡度尼诈欺于宫颈癌、肝细胞癌、非小细胞肺癌、胃腺癌调治的多项征询也正在进行中。

点击文末“阅读原文/Read more”，即可探员THE LANCET Oncology官网阅读完好意思论文。

接待投稿：学术恶果、前沿阐发、临床干货等主题均可，。

参考贵府

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[1] Xiangyu Gao et al. Safety and antitumour activity of cadonilimab, an anti-PD-1/CTLA-4 bispecific antibody, for patients with advanced solid tumours (COMPASSION-03): a multicentre, open-label, phase 1b/2 trial. THE LANCET Oncology (2023). Doi: 10.1016/S1470-2045(23)00411-4

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[2] Xinghua Pang et al. Cadonilimab, a tetravalent PD-1/CTLA-4 bispecific antibody with trans-binding and enhanced target binding avidity. mAbs (2023). Doi: 10.1080/19420862.2023.2180794

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